Święty Ojciec Pio był mistrzem ludzkich sumień, czytał w nich jak w otwartej księdze. Miał charyzmat rozeznawania dusz, który pozwala ocenić prawidłowo, gdzie leży źródło wewnętrznych ruchów duszy, to jest rozpoznać, czy są one wynikiem inspiracji dobrem – i wtedy powinno się za nimi podążać – czy też złem, przed którym należy ostrzec danego człowieka.
Poświęcił się służbie bliźniemu w konfesjonale. Mówił: „Spowiedź to kąpiel dla duszy. Trzeba ją odbyć przynajmniej raz na tydzień. Nie chcę, aby dusze pozostawały bez spowiedzi więcej niż tydzień. Nawet czysty i niewykorzystywany pokój gromadzi kurz i gdy się wejdzie do niego po tygodniu, to widać, że trzeba go znowu odkurzyć”.
Ileż dusz zwrócił Chrystusowi! Spędzał w konfesjonale nawet 14 godzin dziennie. Szacuje się, że w ciągu 50 lat wyspowiadał 2 mln wiernych!
Dzięki Bożym natchnieniom Padre Pio posiadał zdolność widzenia wnętrza duszy człowieka. Często przypominał penitentom grzechy, których nie wyznali. Jeśli przeoczenie było niezamierzone i chodziło o grzechy powszednie, był wyrozumiały. Jeśli natomiast ktoś celowo próbował ukryć swoje grzechy śmiertelne, wówczas upomnienia były przykre i gwałtowne. Nieraz też zdarzało się, że takiego delikwenta odsyłał od konfesjonału. Relacje osób, które spowiadał św. Ojciec Pio, są bardzo podobne – był surowy i wymagający, a jednocześnie kochający jak prawdziwy ojciec. Na zarzuty, że bywa surowy i „niemiłosierny” wobec osób, które spowiada, odpowiadał: „Błagam was, abyście mnie nie krytykowali odwołując się do miłosierdzia, gdyż największym miłosierdziem jest ratowanie dusz znajdujących się w szponach szatana, aby wygrać je dla Chrystusa”.
Oto jedno ze świadectw, wybrane spośród setek innych: pewna kobieta udała się w 1945 roku do San Giovanni Rotondo, aby się wyspowiadać. Gdy czekała w kolejce, przypominała sobie wszystkie swoje grzechy. Jednak kiedy nadeszła jej kolej i uklękła w konfesjonale, sparaliżowała ją nieśmiałość. Ojciec Pio uśmiechnął się i powiedział: – Chce pani, abym mówił za nią? Kobieta skinęła głową na znak zgody. W miarę jak Ojciec Pio mówił, kobieta była coraz bardziej zdumiona: „Ojciec Pio omówił punkt po punkcie grzechy, które chciałam wyznać!” – powiedziała później. Po otrzymaniu rozgrzeszenia stała się bardzo spokojna i pogodna. Pożegnała się z Ojcem Pio, wyrażając wielką wdzięczność. Kiedy wsiadła do pociągu, którym miała wrócić do swego rodzinnego miasta, poczuła intensywny zapach kwiatów, którego nigdy już nie zapomniała.
